日前，爱生生命自主研发的“植物乳植杆菌菌株A21094在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝病的产品中的应用”获国家发明专利授权，专利号为ZL 2023 1 1618899.9，进一步证明了通过调节肠道菌群的途径来达到预防非酒精性脂肪肝病的目的，为开发肝病药物及肠道微生态制剂产品提供新策略。这项新专利的获得，标志着爱生生命在长寿领域的研发中又取得了重要发展。
据统计，全球约有30%人口罹患脂肪肝。据《中国肝病负担研究报告》最新数据揭示，我国当前约有4亿人遭受肝病的侵扰，其中非酒精性脂肪肝患者数已跨过2亿大关，发病率在24.5%至34.9%之间，即三人中就有一人正面临脂肪肝的威胁。
非酒精性脂肪性肝病是什么？
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。随着肥胖、高脂血症、II型糖尿病和代谢综合征的发病率增加，严重危害人类健康。
肝脏失守，百病来袭！
作为人体代谢的枢纽，肝脏承担解毒、代谢、合成等重要功能，一旦受损，不仅可能导致肝硬化，还会大幅提高糖尿病、慢性肾病等疾病风险。由于目前临床治疗中并没有特效药物，因此NAFLD对患者生活质量的影响及其疾病负担都已超过其他慢性肝病，是现代医学的一个新挑战。
如何击溃NAFLD这个“病魔”？
从根本上“击败病魔”，还得找到病魔的源头。多项研究表明，通过使用肠道微生态调制剂或菌群移植实现对肠道菌群的调节可能是预防和治疗NAFLD的有效策略。
NAFLD究竟与肠道菌群如何“结下恩怨”？
肝脏是一个重要的免疫器官，可以激活和招募免疫细胞，肠道菌群、肝脏和免疫系统三者相互作用时，可触发肠道菌群在体内的炎症反应通路[1]。非酒精性脂肪肝(NAFLD)与肠道菌群二者的联系主要是通过“肠-肝轴”调控机制来实现的[2]。这一调控机制包含肠道菌群和肝脏的双向影响：即肠源性营养物质经由门静脉为肝脏提供了70%的血液供给，同时肝脏也能够激活免疫系统，来响应肠源性代谢物质或病原性信号[3]。
肠道菌群在非酒精性脂肪性肝病的发生和发展中扮演了多种多样的角色，可能通过肝脏炎症反应的增加、肠道通透性的升高、能量代谢失衡以及物质代谢紊乱等环节导致非酒精性脂肪性肝病的发生和发展。
2023年6月3日，国际高影响力学术期刊Nature Communications（自然通讯）发表了首都儿科研究所细菌学研究室袁静研究员最新研究成果"Bacteriophage targeting microbiota alleviates non-alcoholic fatty liver disease induced by high alcohol-producing Klebsiella pneumoniae"。（靶向微生物群的噬菌体可缓解由高酒精产肺炎克雷伯菌引起的非酒精性脂肪肝）该研究探索了噬菌体通过靶向肠道菌群治疗非酒精性脂肪肝的治疗效果及作用机理。
由此看来，通过肠道微生态调制剂治疗非酒精性脂肪性肝病是一项非常有潜力的治疗新思路。爱生生命本次专利获授，也为通过调节肠道菌群干预非酒精性脂肪肝的可行性与产研转化提供了新思路。
专利深度解读
植物乳植杆菌菌株A21094在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝病的产品中的应用
所述植物乳植杆菌菌株A21094过抑制胆固醇合成、促进胆汁酸途径、调节脂肪酸合成途径以及调节白介素1β(IL-1β)、白介素17(IL-17)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等炎症信号通路和调节肠道菌群结构等途径来达到非酒精性脂肪肝病的治疗目的。
小鼠血清TC、TG、HDL-C和LDL-C检测
图2结果表明，与正常组相比，NAFLD组TC（总胆固醇）、LDL-C（低密度脂蛋白-胆固醇）含量显著升高，分别升高了68％ 和30％，TG（总甘油三酯）含量升高了70％和HDL-C（高密度脂蛋白-胆固醇）含量下降62％，且有显著差异。与NAFLD组相比，A21094组TC、TG显著下降，分别下降了70％和62％，且具有显著差异；同时，与商业菌株相比，植物乳植杆菌A21094的TC、TG、LDL-C显著下降，HDL-C含量显著升高，且具有显著差异，说明A21094降血脂水平的综合效果较好。
小鼠肝脏损伤及炎症分析
图5结果检测结果表明，与正常组相比，NAFLD组的AST、ALT和总胆汁酸水平显著升高，分别增加了60％、86％、和57％，与NAFLD组相比，益生菌组能降低这些指标水平，但是与商业菌株组干酪Zhang组相比，植物乳植杆菌A21094能显著降低血清中的AST、ALT和总胆汁酸水平，分别降低了76％、66％和70％，且具有显著差异，说明植物乳植杆菌A21094能够减少肝损伤和胆汁淤积。
图6相关炎症指标结果表明，植物乳植杆菌A21094能降低IL-6、IL-17炎症因子水平，无显著差异。但是能显著降低LPS、TNF-ɑ和IL-1β炎症因子的水平，分别降低了66％、59％和79％，且具有显著差异。说明植物乳植杆菌A21094通过多个炎症因子信号通路来调控非酒精性脂肪肝小鼠的炎症。
植物乳植杆菌A21094通过抑制胆固醇合成及促进胆汁酸途径治疗NAFLD
CYP8B1基因的突变可能导致各种代谢性疾病，包括胆结石和肝病。图7结果表明，与正常组相比，NAFLD组小鼠肝组织CYP7A1和CYP8B1的mRNA表达明显降低；与NAFLD组相比，A21094组CYP7A1和CYP8B1表达明显升高，分别升高了51％和87％，且CYP8B1具有显著差异；因此A21094具有促进胆汁酸合成和防止肝脏胆固醇堆积的功能。
植物乳植杆菌A21094治疗非酒精脂肪肝转录组分析
在植物乳植杆菌A21094治疗非酒精性脂肪肝的冻干粉制备及动物试验实施过程中，通过A21094菌株干预后，将差异表达基因用于KEGG富集分析，主要富集的通路有，甘油磷脂代谢、胆固醇代谢、PPAR信号通路、脂肪细胞因子信号通路、AMPK信号通路、不饱和脂肪酸的生物合成、IL-17信号通路等(图10)。推测植物乳植杆菌A21094可能通过调节脂肪酸代谢、减轻炎症反应、调节昼夜节律和促进胆固醇代谢等多种机制来改善非酒精性脂肪肝病的症状。
植物乳植杆菌A21094治疗非酒精性脂肪肝肠道菌群分析
在植物乳植杆菌A21094治疗非酒精性脂肪肝的冻干粉制备及动物试验中，通过16S rRNA的Miseq测序分析植物乳植杆菌A21094治疗非酒精性脂肪肝前后对结肠内容物肠道菌群多样性的影响。在Alpha多样性中(图11)，A21094组的Chao1指数(P<0.05)、Pielou’s指数(P<0.05)、Shannon指数(P<0.05)和Simpson指数(P<0.05)显著低于NAFLD组，而且与正常组相比无显著差异，说明植物乳植杆菌A21094干预后降低了肠道微生物菌群多样性，具有调节肠道菌群的功能。经Bray-curitis距离的PCoA结果分析表明(图11)，A21094组与NAFLD组之间在分布上明显分离，说明植物乳植杆菌A21094干预改变了NAFLD小鼠的肠道微生物菌群结构。
爱生生命作为专注于长寿科技领域的国家高新技术企业，以长寿科技为核心，致力于探索开发能够促进人类健康长寿的产品服务和解决方案，公司一直以来重视技术研发和自主创新，不断将国家发明专利进行科研成果转化。
值得一提的是，本次获得国家发明专利授权的爱生生命长寿人源菌株A21094 ，此前就已被发现具有降甘油三酯、降胆固醇、减脂等作用并获得专利授权（专利名：一种具有降甘油三酯、降胆固醇、减脂的植物乳杆菌菌株及其应用，专利号：ZL 2022 1 1732333.4），并已成功转化应用至爱生生命自主研发的两款肠道微生态改善产品“爱生纤逸®益生菌固体饮料”和“爱生衡降®益生菌固体饮料”中，获得用户广泛好评。
（注：以上内容为科普知识，仅供参考学习。上述仅表明产品添加了含相关专利的原材料，不代表产品功效宣传，请理性阅读。）
希望在接下来的研究中，A21094等长寿人源菌株会被发现更多的潜在益生功能并成功运用到成果转化中来，爱生生命也会不断创新，开发更多对人们健康有益的长寿科技产品，造福更多的人群。
参考文献
[1] Chassaing B, Etienne-Mesmin L, Gewirtz AT. Microbiota-liver axis in hepatic disease. Hepatology. 2014;59(1):328-339. DOI: 10.1002/hep.26494
[2] ZHANG D, HAO X, XU L, et al. Intestinal flora imbalance promotes alcohol-induced liver fibrosis by the TGFβ/smad signaling pathway in mice[J/OL]. Oncology Letters, 2017, 14(4): 4511-4516. DOI:10.3892/ol.2017.6762.
[3] 邵丽, 宋育, 施军平. 肠-肝免疫轴在非酒精性 脂肪性肝炎发病中的作用[J]. 中华肝脏病杂志, 2021, 29(06): 505-509.