肠道微生物群（GM）包括细菌，真菌，病毒等，它们栖息在人类肠道中，在人类健康和疾病中发挥重要作用。研究表明，肠道微生物群及其代谢产物的组成与各种疾病的发生密切相关。越来越多的研究人员已经证明，肠道微生物群是一种具有内分泌功能的虚拟“器官”，其产生的生物活性代谢物可以影响宿主的生理作用。近年来，随着研究的深入，临床数据表明GM对心血管疾病（CVD）的发生发展具有重要影响。

1、肠道微生物群在宿主生理中的作用

人体肠道携带的细菌数量接近1014个，不同个体间的物种的多样性和丰富性不同。这些细菌根据其对人体的影响大致可分为三类：（a）有益菌，如双歧杆菌，乳酸杆菌。（b）条件致病菌，如肠杆菌科，肠球菌。（c） 有害菌，如变形杆菌，金黄色葡萄球菌。

肠道中的微生物群在人类健康中具有许多关键功能，并通过各种不同的途径影响宿主。研究表明，肠道微生物群（GM）直接参与人体的营养吸收，生长发育，生物屏障，免疫调节，代谢等许多方面。

2. GM的代谢产物及其作用

GM产生的代谢物包括氧化三甲胺（TMAO）、胆汁酸（BA）、短链脂肪酸（SCFA）、脂多糖（LPS）、原儿茶酸（PCA）和其他代谢物，如苯乙酰谷氨酰胺、对甲酚硫酸盐、吲哚氧基硫酸盐（IS）、肠内酯和H2S。

2.1. 氧化三甲胺（TMAO）

TMAO是一种生物活性分子，由三甲胺（TMA）转化而来，是包括动脉粥样硬化在内的慢性疾病的公认引发因素。在人体中，肠道菌群可以利用富含胆碱、卵磷脂和左旋肉碱的食物，例如红肉，鸡蛋，乳制品和海鱼等产生TMAO。TMAO可影响脂质代谢，引起细胞内胆固醇的积累，也可直接影响血小板功能，促进炎症反应等。研究发现，血浆中高TMAO浓度将加速动脉粥样硬化的发展，血浆TMAO及其相关代谢物的水平与心血管疾病（CVD）的风险成正比。

2.2. 胆汁酸（BA）

胆汁酸是由肝脏中的胆固醇合成，这个过程是人体胆固醇代谢的重要途径。进食后，储存在胆囊中的BA被分泌到肠中乳化膳食脂肪和油脂并帮助肠吸收脂溶性维生素。主要作用是促进脂质及脂溶性维生素的吸收｡

BA具有多效性和激素活性，可调节脂质和葡萄糖代谢，控制炎症和纤维化，维持血管完整性，恢复肠屏障，控制衰老和昼夜节律。BA本身主要通过两种受体调节代谢，即核激素受体—法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联受体（TGR5）。BA可以调节肠道菌群的组成，反过来，肠道细菌可以通过活化FXR、TGR5调节胆汁酸代谢影响宿主代谢过程，导致血脂水平改变。 研究发现，普通拟杆菌､李斯特菌以及某些乳酸菌､双歧杆菌等益生菌可以产生胆盐水解酶(BSH)来达到降低胆固醇的作用。进一步的研究证实，激活FXR可以保护内部结构和通透性，减少肠缺血再灌注损伤。此外，FXR激动剂减少促炎细胞因子的释放，减少自噬抑制并调节肥胖和相关的代谢表型。

2.3. 短链脂肪酸（SCFAs）

SCFAs主要由肠道中的膳食纤维发酵而来，随后它们被吸收到宿主的血液中后与蛋白质相互作用，从而影响宿主的生理机能。肠道菌群产生的SCFAs中主要是乙酸，丙酸和丁酸（结肠中占比大约60:25:15）。有趣的是，膳食纤维可以选择性地增加产SCFAs细菌的丰度(赵et al .,2018)。SCFAs除了为结肠上皮细胞供能外，还通过G蛋白偶联受体GPR43和GPR41调节不同的细胞信号转导过程。最近的证据表明SCFAs积极参与宿主止血调节，在大脑、肌肉、气道、白色脂肪组织、棕色脂肪组织和血管生成和糖脂代谢中发挥关键调节功能（Kasubuchi et al.，2015）。丁酸盐已被证明可减少脂多糖（LPS）易位，抑制巨噬细胞活化，从而减少炎症因子和活性氧（ROS）的产生。SCFAs还可以通过减少免疫细胞的迁移和促进增殖，减少各种细胞因子和诱导细胞凋亡来抑制炎症反应。因此，SCFA被认为具有抗炎作用。

2.4. 脂多糖（LPS）

与上述肠道菌群代谢物不同，脂多糖(LPS，又称内毒素)是革兰氏阴性菌的外膜成分，由脂类和糖类组成，其结构非常复杂。LPS具有诱导全身炎症和败血症的能力。对于健康的受试者，肠道-血液屏障可以阻止脂多糖进入循环血液。然而，当生态失调时，肠道-血液屏障被破坏，细菌进入血液，导致LPS水平升高。

LPS可诱导天然低密度脂蛋白形成泡沫细胞和胆固醇酯积累，表明LPS可引起动脉粥样硬化，LPS是CAD的一种机械生物标志物。炎症性caspase-4、-5和-11直接识别细菌LPS，这两者都能引起细胞凋亡。LPS结合蛋白(LBP)在肝脏中合成并释放到循环血液中是总死亡率和心血管死亡率的独立预测生物标志物。经血管造影证实冠状动脉疾病(CAD)患者的血清LBP水平显著高于未患CAD的对照组。此外，LPS-LBP复合物与单核细胞和巨噬细胞的高亲和力，触发肿瘤坏死因子的分泌。toll样受体4 (TLR4)是LPS的膜受体，当被激活时，触发NF-κB信号传导并产生促炎细胞因子。

2.5. 原儿茶酸（PCA）

原儿茶酸是肠道细菌代谢膳食多酚的代谢物，通常大量存在于蔬菜和水果中，如芽球菊苣、洋葱、李子、醋栗和葡萄。 越来越多的证据表明，PCA可以通过作用于不同的分子靶点，如抗氧化，抗炎、抗高血糖和神经保护活性，发挥多种生物学作用。PCA与动脉粥样硬化的进展有关。有学者认为PCA可通过IGF-I信号通路抑制OA诱导的血管平滑肌细胞增殖，提高巨噬细胞内源性抗氧化能力，促进细胞增殖和细胞存活。此外，研究表明，PCA可以改善心脏功能和心脏自主神经活性，预防心脏线粒体功能障碍，增加抗凋亡蛋白。最近一项对2型糖尿病小鼠模型的实验研究发现，PCA可显著刺激骨骼肌中的葡萄糖代谢，调节血糖和脂质状态，减少促炎细胞因子的分泌。

2.6. 苯乙酰谷氨酰胺、对甲酚硫酸盐

肠道中的蛋白质被有害微生物（例如产气荚膜梭菌）代谢，产生有害的胺、酚和氨，引起人类疾病和不适，对人类心血管系统有很大影响。研究发现，非冠心病患者的苯乙酰谷氨酰胺和对甲酚硫酸盐含量较低，对甲酚硫酸盐是预测颈动脉斑块负荷的重要单因子。

2.7. 吲哚氧基硫酸盐（IS）、肠内酯和H2S

肠道中的大肠杆菌通过代谢食物中的色氨酸产生大量醌，并在微生物氧化酶的作用下进一步将其氧化成靛酚。与TMAO类似，肝脏中的靛酚被磺化形成IS。IS的过度积累可能影响心肌细胞的氧化应激，诱导心肌细胞损伤并引起血管内皮细胞损伤，从而抑制自我修复并增加血管通路血栓形成。肠内酯主要通过肠道消化富含纤维的食物产生。在一项荟萃分析中发现，血清肠内酯水平较高的患者发生急性冠状动脉意外的风险较低，因此低水平肠内酯可能是冠心病（CHD）的另一个危险因素。此外，人体肠道中的一些硫酸盐还原菌以硫酸盐为底物产生大量H2S。研究表明，H2S在人体内起着气体传递的作用。H2S是人体各种生理过程的重要介质，包括细胞保护，血管舒张，血管生成，血压调节和降低心率，它在CVD中起主要作用。

3.肠道菌群和心血管疾病

3.1. 冠心病

冠心病是临床上最常见的心血管疾病之一，对人体健康危害极大。研究发现，血浆TMAO水平升高的冠心病患者，其肠道菌群的结构也发生了变化，表现为乳酸杆和芽孢杆菌的减少，GM可以作为冠心病的诊断标志物。

使用高胆碱饮食喂养ApoE / C57BL小鼠，结果显示小鼠血清TMAO水平越高，动脉粥样硬化斑块面积越大。

Tang等人对4000多名冠状动脉造影患者进行了为期3年的随访，结果显示血浆TMAO浓度与心血管风险呈正相关。在所有2235例冠心病患者中，TMAO (＞6.5 mol/L)的全因死亡率是低水平(＜2.5 mol/L)患者的3.9倍。同时，不同于传统的预测指标(超敏C反应蛋白、髓过氧化物酶、估计的肾小球滤过率等)，氧化三甲胺可以预测冠心病患者的长期死亡风险。

从代谢组学的角度来看，肠道菌群代谢产物TMAO间接证明了肠道微生态对冠心病的临床预后价值。TMAO浓度也可用于评估冠心病斑块面积。总之，目前对TMAO的研究较为深入，TMAO水平有望成为冠心病患者诊断和风险评估的标准。

3.2. 心肌梗塞

与其他一些慢性CVD不同，急性心肌梗塞(AMI)是一种严重的机体应激性损伤。在这种创伤下，心肌梗塞(MI)患者会出现典型的肠道菌群紊乱，益生菌显著减少，致病菌大量繁殖，并且体内会出现肠道屏障功能受损、肠道通透性增加等一系列变化。

研究人员分析了49例健康对照、50例稳定冠心病和100例ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的血液菌群，发现STEMI后患者的血液菌群的丰度和多样性增加，超过12%的血液细菌来自肠道菌群。这表明，血浆中肠道菌群的显著增加与STEMI后全身炎症和心血管不良有关。

动物研究表明AMI大鼠与肠道屏障损伤同时发生，肠道菌群丰富度显著高于假手术组。因此，干预肠道菌群结构以改善AMI的临床预后可能是治疗AMI的新方法，益生菌可减少MI大鼠心肌肥大。进一步的研究也表明，抗生素可以改善AMI小鼠心肌梗死区，这可能与肠道菌群的调节有关。

MI导致乳酸杆菌数量减少。最近，Tang等人发现，补充短链脂肪酸可以改善抗生素处理过的MI小鼠（抗生素治疗MI小鼠）的全身炎症反应和存活率，这说明肠道菌群的组成及短链脂肪酸对心肌组织具有明显的修复作用。因此，肠道菌群的稳定对心肌梗死患者的康复可能具有重要意义。

3.3. 心脏衰竭

最近的研究表明，肠道微生态的改变可直接损伤心肌细胞，引起心功能障碍。在饮食干预小鼠模型中，发现小鼠血清TMAO水平升高导致心脏损伤和纤维化，高TMAO水平易引发心力衰竭(HF) 。心衰患者的TMAO水平越高，5年内的死亡率越高。也有研究发现TMAO、胆碱和甜菜碱的水平与左心室舒张功能障碍有关。与心衰危险因素、心肾指数和全身炎症指标相比，TMAO能更好地评估预后效果。

在对972例急性心力衰竭患者进行1年随访后，研究人员发现血清TMAO水平可以预测不良预后事件，而TMAO+NT - proBNP的预测效果更好。

一项临床对照队列研究表明，慢性心衰患者血清TMAO水平升高，且TMAO水平与心功能和生存期相关。此外，慢性HF患者的致病菌和念珠菌明显多于健康对照组。慢性心力衰竭患者的炎症、肠通透性、右房压明显增加，这是静脉充血的信号。此外，这些相关性在中度至重度HF (NYHA心功能III‐IV)患者中比在轻度HF (NYHA心功能I‐II)患者中更强。因此，改善肠道菌群、降低TMAO水平有望改善心衰患者的预后。

3.4. 高血压

最近的研究表明，SCFA与肾脏、心脏、交感神经节和血管中的G蛋白偶联受体GPR41和GPR43以及嗅觉受体olfO78结合，从而调节血压。

SCFA结合Olfo78诱导传入小动脉释放肾素来增加血压升高，这反过来又可以被GPR43的血管扩张作用抵消。GPR41可以通过刺激交感神经系统来增加能量消耗，但这也可能导致血压升高。

TMAO可以升高血压，硫酸氢可以直接作用于血管调节血压。高盐可能通过诱导T辅助细胞17 (TH17)细胞诱导高血压，而乳酸杆菌可以减少TH17细胞的数量并防止盐敏感性高血压的恶化。

在自发性高血压大鼠和血管紧张素受体II诱导的高血压大鼠中，厚壁菌门和拟杆菌门比例(F/B)增加。一些学者认为，GM通过支持MCP‐1/IL‐17驱动的血管免疫细胞浸润和炎症，至少部分地促进了血管紧张素受体II诱导的血管功能障碍和高血压。

此外，阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)可增加个体发生全身性高血压的风险，研究表明肠道菌群失调可能是阻塞性睡眠呼吸暂停诱导高血压的直接原因。益生菌及其发酵产物在许多研究中被证明可以抑制巨噬细胞中氮氧化物的产生，减少ROS的种类，并增加膳食钙的吸收以降低血压。

肠道微生态系统是以肠道菌群为代表的最大的微生物系统，肠道菌群与宿主一起保持其微生态平衡。一旦肠道微生物群失去平衡，它可以迅速导致一系列病理和生理变化，包括CVD。越来越多的肠道菌群代谢物被发现是促进心血管健康和疾病的关键因素。因此，更好地了解参与CVD相关代谢物生物合成的肠道微生物途径将大大有助于管理心脏健康，特别是预防CVD。

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